精神与神经系统疾病

帕金森疾病模型及药效评价

四川格林泰科拥有经验丰富的技术团队和成熟的技术平台,能为客户提供帕金森(Parkinson Disease, PD)动物模型构建及体内药理学和药效学研究服务,适用于国内外IND申报。


帕金森疾病简介

帕金森病是仅次于阿尔茨海默症的第二常见中老年中枢神经系统退行性疾病,大多数患者出现静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡等运动障碍,病理表现为黑质致密部(SNpc)多巴胺能神经元的损伤和Lewy小体的形成(图1)。目前所有的疗法只能对症治疗,无法改善多巴胺能神经元变性。四川格林泰科提供多种、经多方验证的帕金森动物模型,模拟多巴胺能神经元损伤和Lewy小体聚集的特征,助力科研机构和药企进行帕金森疾病的机制和药物研发项目,促进人类健康。


帕金森的神经病理学特征


图1. 帕金森的神经病理学特征(Dauer & Przedborski 2003)。


帕金森模型

1、MPTP诱导模型

MPTP是一种神经毒素,常用来诱导建立帕金森模型,操作简单,诱导小鼠产生帕金森病理特征的周期短(1-2周),是目前重要和常用的帕金森模型诱导剂。

诱导方式:肌肉注射、静脉注射、腹腔注射、颈部动脉注射、黑质内立体定位注射

动物种属:小鼠、非人灵长类

病理特征:黑质多巴胺能神经元大量死亡,纹状体多巴胺及其代谢产物明显降低,酪氨酸羟化酶阳性纤维大量丧失,黑质纹状体小胶质细胞和星形细胞增生,蓝斑及下丘脑损伤。急性损伤模型无α-synuclein(α-syn)聚集,慢性损伤模型出现α-syn聚集现象,但神经元损伤及行为学异常不显著。


2、6-OHDA诱导模型

6-OHDA的结构与多巴胺(DA)相似,但是羟基的存在使其对多巴胺能神经元具有毒性。6-OHDA不能直接穿越血脑屏障,需要局部立体定位注射到黑质致密带(SNpc),内侧前脑束(MFB)或者纹状体中,可以构建单侧6-OHDA模型,与自身进行对照。

动物种属:大鼠

诱导方式:黑质或者内侧前脑束立体定位注射给药

病理特征:多巴胺能神经元大量丧失,纹状体酪氨酸羟化酶阳性纤维数量显著降低


3、帕金森转基因小鼠模型

α-syn蛋白(Lewy小体的主要成分)在帕金森患者的黑质多巴胺能神经元中大量聚集,阻碍多巴胺代谢并导致神经元死亡。在启动子PDGF、Prnp或者Thy1(mThy1)的操控下,α-syn转基因小鼠过量表达野生型α-syn或者突变型α-syn,包括 A53T,A30P和E56K,模拟人类帕金森疾病病理特征,为抗帕金森药物筛选及机制研究提供重要工具。

动物种属:PDGF-SNCA(A53T)转基因小鼠、Prnp-SNCA(A53T)转基因小鼠、Thy1-SNCA转基因小鼠

病理特征:α-syn包涵体在多处分布,纹状体酪氨酸羟化酶阳性纤维轻微降解


阳性药物

左旋多巴胺


评价指标

1、血常规与血生化

2、行为学分析(旷场试验、爬杆试验)

3、影像分析:MRI (结构改变)、SPECT (功能改变)

4、生物标记物分析:多巴胺和代谢产物

5、病理分析:HE染色(黑质区病理变化)、免疫组化染色(酪氨酸羟化酶(TH)神经元染色)

 

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参考文献

1.       Jackson-Lewis V, Przedborski S. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson’s disease. Nat Protoc. 2007;2(1):141–51.

2.       Beal M F. Experimental models of Parkinson's disease[J]. Nature reviews neuroscience, 2001, 2(5): 325-332.

3.       Betarbet R, Sherer T B, Greenamyre J T. Animal models of Parkinson's disease[J]. Bioessays, 2002, 24(4): 308-318.

4.       Dauer W, Przedborski S. Parkinson's disease: mechanisms and models[J]. Neuron, 2003, 39(6): 889-909.


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