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代谢性疾病

急性肝损伤/肝硬化/肝衰竭模型

四川格林泰科提供多种肝脏疾病体内药理模型,包括NAFLD/NASH模型、肝损伤及肝硬化模型和肝衰竭模型。欢迎联系我们,为您定制合适、有效的肝损伤及肝硬化模型,所有的动物在经过AAALAC认证的设施中饲养、造模,并参照GLP管理标准进行体内药效学评价。


肝损伤介绍

病毒感染、肝毒性药物、血流动力学异常、不良生活习惯导致的代谢异常在内的等很多因素可以导致肝脏损伤,具体表现可能为肝细胞、肝组织甚至整个肝脏形态与功能的病理改变。当肝脏长期处于应激状态,肝损伤得不到有效遏制或者修复,最终可能发展为难以有效治疗的肝纤维化、肝硬化,甚至肝癌。同时,当肝细胞大量坏死时,可能造成急性或慢性肝功能丧失,出现以凝血机制障碍、腹水、黄疸、肝性脑病等为主要表现的一组临床症候群,称之为肝衰竭。其中急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)病情危重、发展迅速、病死率极高,目前也缺乏有效治疗药物。当然,NASH的进展也可能诱发肝功能衰竭。

肝损伤阶段

图1. 肝损伤阶段:健康肝-脂肪肝-肝纤维化-肝硬化。


格林泰科可提供以下肝损伤、肝纤维化伴肝硬化以及急性肝衰竭模型:

肝损伤动物模型

实验动物

诱导方法

诱导周期

CCl4诱导急性肝损伤模型

小鼠、大鼠

腹腔注射CCl4

-

酒精性急性肝损伤模型

小鼠、大鼠

连续3次经口灌胃乙醇/液体酒精饲料诱导

-

对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤模型

小鼠、大鼠

腹腔注射对乙酰氨基酚

-

D-氨基半乳糖诱导的急性肝衰竭模型

小鼠、大鼠

腹腔注射D-氨基半乳糖

-

BDL诱导原发性胆汁性肝硬化(PBC)模型

SD大鼠、Wistar大鼠

胆总管结扎

2~3周

α-萘基异硫氰酸酯(ANIT)诱导原发性胆汁性肝硬化(PBC)模型

SD大鼠、Wistar大鼠、C57BL/6J小鼠

ANIT口服灌胃

4周

DDC诱导原发性硬化性胆管炎(PSC)模型

C57BL/6J小鼠

DDC饮食诱导

8周

2-OA/BSA诱导的原发性胆汁性胆管炎(PBC)模型

C57BL/6J小鼠

2-辛炔酸、牛血清白蛋白联合腹腔注射诱导

12-16周

BDL诱导急性肝衰竭模型

恒河猴/食蟹猴

胆管结扎术

4周显示出现肝纤维化,8周显示有肝硬化


检测指标

(1)体重、肝指数、摄食量;

(2)肝功能:ALT、AST、ALB、LDH等;

(3)脂质代谢: TC、HDL、LDL、TG等;

(4)胆汁淤积指标:T-BIL、D-BIL及I-BIL;

(5)胆道梗阻指标:ALP、GGT;

(6)肝脏组织病理学:H&E染色、Masson染色等。

(7)肝纤维化指标:胶原蛋白、羟脯氨酸表达检测等;

(8)影像学:彩超、CT或PET/CT检测。


案例展示

1、胆总管结扎(BDL)诱导SD大鼠原发性胆汁性肝硬化(PBC)模型

SD大鼠胆总管结扎手术后2周肝胆功能及肝胶原容积分数

图2、SD大鼠胆总管结扎手术后2周肝胆功能及肝胶原容积分数

SD大鼠胆总管结扎手术后2周肝脏组织病理学 

图3、SD大鼠胆总管结扎手术后2周肝脏组织病理学(HE、SR染色及α-SMA免疫组织化学染色)

 

2、α-萘基异硫氰酸酯(ANIT)诱导大鼠原发性胆汁性肝硬化(PBC)模型


SD大鼠肝毒剂ANIT胆诱导4周后肝胆功能指标变化情况


肝毒剂ANIT诱导SD大鼠4周后肝胆功能指标变化情况

图4、SD大鼠肝毒剂ANIT诱导4周后肝胆功能指标变化情况

肝毒剂ANIT诱导SD大鼠4周后肝脏组织病理学(HE、SR染色)

图5、SD大鼠肝毒剂ANIT诱导4周后肝脏组织病理学(HE、SR染色)

 

3、DDC诱导c57小鼠原发性硬化性胆管炎(PSC)模型

c57小鼠0.1% DDC饮食介入8周后肝胆功能指标变化情况c57小鼠0.1% DDC饮食介入8周后肝胆功能指标变化情况

图6、c57小鼠0.1% DDC饮食介入8周后肝胆功能指标变化情况

 c57小鼠0.1% DDC饮食介入8周后肝脏组织病理学(HE染色)

图7、c57小鼠0.1% DDC饮食介入8周后肝脏组织病理学(HE染色)

 

4、胆管结扎术诱导食蟹猴胆汁淤积肝纤维化/肝硬化/肝衰竭模型

食蟹猴胆总管结扎手术后8周血生化指标

图8、食蟹猴胆总管结扎手术后8周血生化指标

 食蟹猴胆总管结扎手术后不同时间点肝脏纤维化进程的超声检测

图9、食蟹猴胆总管结扎手术后不同时间点肝脏纤维化进程的超声检测

(诱导4周显示出现肝纤维化,诱导8周显示有肝硬化)

 食蟹猴胆总管结扎8周后肝脏H&E染色及Masson染色

图10. 食蟹猴胆总管结扎8周后肝脏H&E染色及Masson染色显示明显胆汁淤积性肝纤维化/肝硬化病变特征

 

参考文献

1. Dongying W, et al. Protective effects of Ziyang tea polysaccharides on CCl4-induced oxidative liver damage in mice. 2014;143:371-378.

2. Coccolini F, Coimbra R, Ordonez C, et al. Liver trauma: WSES 2020 guidelines[J]. World Journal of Emergency Surgery, 2020, 15: 1-15.

3. Fujiwara K, et al. Cite Share Intravascular coagulation in acute liver failure in rats and its treatment with antithrombin III. Gut. 1988;29(8):1103-8.

4. Julian A Luetkens, et al. Quantification of Liver Fibrosis at T1 and T2 Mapping with Extracellular Volume Fraction MRI: Preclinical Results. Radiology. 2018;288(3):748-754.

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