糖尿病及其并发症模型

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四川格林泰科代谢性疾病药效学平台成功构建了多种糖尿病（diabetes mellitus）及其并发症模型，覆盖I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）、糖尿病足、糖尿病外周神经痛等多种疾病，可用于糖尿病及其并发症的机制研究、药物筛选和药效学评价等。我们还可基于文献为客户构建新的动物模型。

糖尿病及其并发症介绍

糖尿病是一种常见的由于胰岛素分泌不足或作用不足导致的葡萄糖代谢和内分泌障碍性疾病，主要特征为高血糖。糖尿病分为I型糖尿病（又称为胰岛素依赖性糖尿病，由于机体无法生产足够的胰岛素所致）和II型糖尿病（又称非胰岛素依赖型糖尿病，由于胰岛素抵抗作用异常所致）。超过90%糖尿病患者为II型糖尿病，多与肥胖有关。糖尿病已成为全球性的流行病，可引起多种并发症，包括糖尿病视网膜病变、心脑血管疾病、肾病、神经病变、糖尿病足等，严重威胁人类健康。

可提供的糖尿病及其并发症模型

表1. 四川格林泰科现有糖尿病及其并发症模型。

模型		动物种属/品系	疾病类型	模型特点
STZ诱导糖尿病模型		小鼠、大鼠	I型糖尿病	STZ是常用的I型糖尿病化学诱导剂。该模型适合用于发病机理、病理生理变化研究，以及药物筛选和药效学评价。
自发性糖尿病模型		ob/ob小鼠	II型糖尿病	肥胖高血糖小鼠，早期自发高血糖和糖尿，无酮症，是理想的II型糖尿病模型。
		db/db小鼠	II型糖尿病	4-8周出现高血糖、多尿、高尿糖，与人类糖尿病患者表型相似，是理想的II型糖尿病模型。
		Zucker糖尿病肥胖大鼠（ZDF大鼠模型）	II型糖尿病	4-5周出现糖尿病，伴有肥胖、高血糖、高胰岛素血症、中度高血压和高血脂；适合作为II型糖尿病伴高血压的动物模型。
全层皮肤切除伤口模型（Excision wound model）		c57小鼠、db/db小鼠、大鼠	糖尿病足/ 糖足溃疡	STZ注射诱导高血糖后，制备皮肤全层切除伤口，采用硅胶圈缝合固定伤口皮肤，通过检测伤口修复情况判断糖足溃疡的严重性。该方法具有模拟人伤口肉芽生长方式，定量准确的特点。
糖尿病肾病模型	自发性	db/db小鼠 ob/ob小鼠	II型糖尿病肾病	产生显著的肥胖、多食、多尿症状，12-14周出现肾损伤，是理想的II型糖尿病肾病模型。
糖尿病肾病模型	STZ+果糖诱导	小鼠	I型糖尿病肾病	STZ诱导12周后发展为糖尿病肾病，表现为蛋白尿增加和相关肾脏病理变化

1、糖尿病模型

检测指标

1）体重、摄食量

2）血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素水平测定

3）血生化检测

4）口服葡萄糖耐量试验（OGTT），静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）、胰岛素耐量实验（ITT）

案例展示

ob/ob糖尿病小鼠降糖试验：从d0开始给药，10 mg/kg西他列汀或吡格列酮，持续29天

ob/ob小鼠药物治疗四周的随机血糖、空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹血清胰岛素及胰岛素抵抗水平变化情况

图1. ob/ob小鼠药物治疗四周的随机血糖、空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹血清胰岛素及胰岛素抵抗水平变化情况。

2、糖足溃疡模型（Mouse splinted excisional wound model）

检测指标

1）体重

2）伤口面积监测、愈合率

3）皮肤组织病理学、IHC

案例展示

C57小鼠糖尿病皮肤溃疡模型

糖尿病小鼠皮肤全层切除后的伤口恢复情况

图2. 糖尿病小鼠皮肤全层切除后的伤口恢复情况（全层皮肤切除后用硅胶圈固定伤口）

3、糖尿病肾病模型

检测指标

1）体重

2）血糖

3）肾功能：Scr、BUN、肾小球滤过率、24h尿蛋白定量

4）肾脏组织病理学：HE、PAS、Masson染色

5）免疫组织化学等

案例展示

8周龄db/db小鼠药物治疗8周后的24h尿微量白蛋白水平

图3. 八周龄db/db小鼠药物治疗8周后的24h尿微量白蛋白水平

8周龄db/db小鼠药物治疗8周后的肾脏HE和PAS染色

图4. 八周龄db/db小鼠药物治疗8周后的肾脏HE和PAS染色

（模型组动物肾脏出现明显糖尿病肾病组织学改变，主要为肾小球基底膜均质性增厚，系膜基质增生，KW结节形成，肾小囊内出现滴状病变，伴随明显的小动脉透明样变等）

参考文献

1. Gurley SB, Clare SE, Snow KP, Hu A, Meyer TW, Coffman TM. Impact of genetic background on nephropathy in diabetic mice. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006; 290: F214–22.

2. VALIDATION OF MOUSE MODELS OF DIABETIC NEPHROPATHY. Animal Models of Diabetic Complications Consortium.

3．Xusheng Wang 1, Jianfeng Ge, Edward E Tredget, Yaojiong Wu. The mouse excisional wound splinting model, including applications for stem cell transplantation. Nat Protoc.. 2013 Feb;8(2):302-9.