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代谢性疾病

NAFLD/NASH模型

四川格林泰科在NAFLD/NASH研究领域具有丰富经验,提供多种经过多方验证的NAFLD/NASH动物模型,我们可根据客户的需求选择合适的动物模型并参照GLP管理标准进行体内药效学评估。


NAFLD/NASH介绍

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是全球常见的肝病,发病率大约25%,包括单纯性脂肪肝(simple steatohepatitis)和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)。NASH的主要病理特征为门静脉和肝小叶单核和多核浸润炎症、肝细胞气球样变、肝细胞坏死等,常伴随进行性肝纤维化。约40% NASH可进一步发展为肝硬化、肝细胞性肝癌(HCC)。NASH的发病机制尚不十分明确,且至今还没有针对NASH适应症的药物获批,大多处于开发阶段。因此,选择合适的动物模型对于NAFLD/NASH发病机制研究和新药研发具有重要意义。

NASH的发展阶段

图1. NASH的发展阶段(Kořínková et al., 2020)。


NAFLD/NASH动物模型

目前主要在啮齿类动物中开展针对NAFLD/NASH的临床前药物研究,造模方法包括饮食诱导、转基因动物、化学药物诱发,或者多种因素结合造模。尚无单一啮齿类动物模型能全部模拟人类NASH完整的疾病谱和代谢特征,每种动物模型只能模拟特定特征。我们需要针对药物的作用特点选择发病机制或者疾病病理特征相符的动物模型。目前,格林泰科可提供的经验证的NAFLD/NASH动物模型包括:

NAFLD/NASH模型

实验动物

诱导方法

诱导周期

MCD/CDAA模型

C57BL/6小鼠

胆碱-蛋氨酸缺乏饲料

6-8周

HFD模型

小鼠、大鼠

普通高脂饲料

20-30周

HFD+CCl4模型

SD大鼠

高脂饲料+CCl4

12周

HFD+STZ模型

SD大鼠

高脂饲料+STZ

10-12周

CCl4模型

小鼠、大鼠

CCl4

6周

STAM模型

新生小鼠

高脂饲料+STZ

8-10周

Western Diet模型

小鼠、大鼠

高脂高胆固醇高果糖

12-16周

 

检测指标

(1)体重、肝指数、摄食量;

(2)肝功能指标:ALT、AST、ALP等;

(3)脂质代谢生化指标:血清TC、HDL、LDL、TG、T-BIL等,肝组织TC、TG等;

(4)血糖及胰岛素指标:GLU、INS、HOMA-IR;

(5)肝脏组织病理学:H&E染色、Masson染色、油红染色、天狼腥红染色等。

(6)纤维化指标:胶原蛋白、羟脯氨酸基因表达检测等。

 

案例展示

1、MCD饲料诱导的NASH小鼠模型

MCD饲料诱导NASH小鼠模型的肝脏组织病理学特征

MCD饲料诱导NASH小鼠模型的肝脏组织病理学评分

图2、MCD饲料诱导6周后非酒精性脂肪肝炎模型的肝脏组织病理学特征

 MCD饲料诱导小鼠NASH模型的疾病活动度评分

图3、MCD饲料诱导小鼠NASH模型的疾病活动度评分

 

2、CDAA饲料诱导的NASH小鼠模型

CADD饲料诱导8周后非酒精性脂肪肝炎模型的肝脏组织病理学特征

CADD饲料诱导NASH小鼠模型的肝脏组织病理学特征

图4、CADD饲料诱导8周后非酒精性脂肪肝炎模型的肝脏组织病理学特征

 

3、HFD诱导的NASH模型

HFD饲料诱导NASH模型的血生化指标变化情况

图5、HFD饲料诱导8周后模型动物血生化指标变化情况

 HFD饲料诱导12周后NASH动物模型的肝脏组织病理学(H&E染色)

HFD饲料诱导12周后NASH动物模型的肝脏组织病理学

HFD饲料诱导12周后NASH动物模型的肝脏组织病理学评分

图6、HFD饲料诱导12周后模型动物肝脏组织病理学

 HFD饲料诱导12周后NASH动物模型的肝脏NAS及纤维化评分

图7、HFD饲料诱导12周后模型动物肝脏NAS及纤维化评分

 

4、CCl4诱导肝纤维化模型

CCl4诱导6周后肝纤维化模型的肝脏功能指标

图8、CCl4诱导6周后肝纤维化模型的肝脏功能指标

 CCl4诱导8周后肝纤维化模型的肝脏组织病理学特征

图9、CCl4诱导8周后肝纤维化模型的肝脏组织病理学特征

 CCl4诱导8周后肝纤维化模型的肝脏纤维化进程胶原容积分数

图10、CCl4诱导8周后肝纤维化模型的肝脏纤维化进程胶原容积分数

 

5、高脂高胆固醇高果糖饮食诱导模型(Western Diet model)

Western Diet诱导12周后模型动物血生化指标变化情况

图11、Western Diet诱导12周后模型动物血生化指标变化情况

 Western Diet诱导12周后模型动物血胰岛素抵抗反应

图12、Western Diet诱导12周后模型动物血胰岛素抵抗反应

 Western Diet诱导12周后模型动物肝脏组织病理学(HE染色)


Western Diet诱导12周后模型动物肝脏组织病理学(天狼星红染色)

Western Diet诱导12周后模型动物肝脏组织病理学评分

图13、Western Diet诱导12周后模型动物肝脏组织病理学

 Western Diet诱导12周后模型动物肝脏NAS及纤维化评分

图14、Western Diet诱导12周后模型动物肝脏NAS及纤维化评分


参考文献

1. Kořínková L, Pražienková V, Černá L, et al. Pathophysiology of NAFLD and NASH in Experimental Models: The Role of Food Intake Regulating Peptides[J]. Frontiers in Endocrinology, 2020, 11: 916.

2. Takuma Tsuchida, Youngmin A.Lee, Naoto Fujiwara, et al. A simple diet- and chemical-induced murine NASH model with rapid progression of steatohepatitis, fibrosis and liver cancer. Journal of Hepatology, 2018,69(2) :385-395.


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