脑卒中防疗现状、未来及相关动物模型介绍

四川格林泰科生物科技有限公司成立于2014年6月，位于四川省眉山经济开发区，是一家参照GLP管理标准进行新药临床前药效与药代动力学评价服务机构（CRO）。拥有国际AAALAC认可的动物实验设施及先进的仪器设备，核心团队均为海归药效学专业人士，目前120余人的技术团队均经过GLP规范化培训，可为国内外新药研发客户提供科学、专业、规范的一站式临床前新药研发技术服务。格林泰科在心脑血管系统、神经与精神系统、炎症与自身免疫系统、肿瘤、肝脏及代谢系统、疼痛、骨关节与肌肉运动系统、肾脏及泌尿系统等多个方向均有布局，成功建立了包括非人灵长类、犬、猪、啮齿类在内的大量疾病动物模型，已完成4000+各种临床前新药与医疗器械有效性评价项目，助力50+各类项目成功进入临床研究阶段。

表1. 格林泰科脑血管疾病动物模型简介

格林泰科脑卒中模型布局及申报经验

大鼠MCAO模型

目前大脑中动脉阻塞（MCAO）被认为是标准的局灶性脑缺血动物模型，线栓法是制作可再灌模型最常用的方法。

大鼠线栓法模型特点：

缺血再灌注模型VS永久梗死模型：

1、 缺血再灌注模型包括原发性脑组织损伤和缺氧再灌注后由能量代谢紊乱引起的继发性损伤，两种损伤之间存在时间差；永久梗死模型无此特征

2、永久梗死模型梗死核心区相比缺血再灌注模型更大，相应的缺血半暗带可能更小

3、永久梗死模型动物死亡率相对更高

非人灵长类（NHP）MCAO模型

对于啮齿类小动物，MCAO模型通常造成大面积（大、小鼠为11 % ~ 24 %）的脑梗死，与临床脑卒中病人（一般为1.67 % ~ 6.67 %）不符。因此食蟹猴、恒河猴等中型灵长类动物这类与人类脑血管解剖结构及神经功能、免疫学特性接近的动物成为评价治疗缺血性脑卒中药物以及血管内治疗医疗器械疗效的绝佳动物。采用DSA引导下经股动脉穿刺进行神经介入并于RMCA M1段中远端释放弹簧圈栓塞血管2或3 h的造模方法建立了恒河猴缺血再灌注脑损伤模型，经MRI扫描检测发现术后7天造模动物脑损伤最严重时脑梗死体积为2.11 % ~ 4.68 %，表现出了良好的轻、中度脑卒中临床相关性。梗死主要发生在尾状核、内囊、豆状核、岛叶等部位，严重者额叶也受累，该结果与人类RMCA阻塞造成的脑梗死灶好发部位相似。从造模方法本身看，微创介入法制作恒河猴MCAO模型手术过程接近无创，动物死亡率低，术后恢复速度快，模型也易于重复，增加了该模型在评价脑卒中治疗药物疗效方面的可行性和可用性，试验结果临床指示意义重大。

图2. 恒河猴右侧大脑中动脉堵塞前后数字血管剪影图

图3. 术前、术后不同时间点进行MRI扫描结果

根据Stroke Therapy Academic Industry Roundtable(STAIR) 委员会有关脑卒中药物研发相关技术标准，格林泰科拥有全套脑卒中体内药效学方案试验经验，包括：啮齿类动物及非人灵长类动物的剂量效应关系、时间效应关系、慢性恢复期、药物作用机制研究等。若有相关需要还请随时联系四川格林泰科生物科技有限公司。

脑卒中高危风险因素及临床预防措施

根据《全国第三次死因回顾抽样调查报告》显示，脑血管病目前已跃升为国民死亡原因之首，其中脑卒中是单病种致残率最高的疾病，提示缺血性脑卒中约占78%，出血性脑卒中约占 16%，蛛网膜下腔出血约占4.5%。近年来脑卒中流行特点为总体发病率仍在升高，死亡率趋于稳定，农村多于城市，且脑卒中发生区域年轻化，无论从经济角度和政策导向国家均更重视脑卒中的防治工作。脑卒中的危险因素分为可干预与不可干预两种。不可干预因素主要包括：年龄、性别、种族、遗传因素等；可干预因素包括：高血压、糖代谢异常、血脂异常、心脏病、无症状性颈动脉粥样硬化和生活方式等。针对脑卒中这类高致死率高致残率的疾病，早介入预防可有效的减少发病率，定期检查和监控可为发病后提供合适治疗方案减少时间，对于卒中治疗理念包括“时间就是大脑（time is brain）”，“不匹配就是大脑（mismatch is brain）”。

1. 高血压

亚太队列研究显示，血压水平与亚洲人群的脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病事件密切相关，收缩压每升高10mmHg，亚洲人群脑卒中与致死性心肌梗死发生风险分别增加53%与31%。当基线收缩压在140mmHg以上时，降压治疗能够降低心血管疾病的风险；而当基线收缩压在160mmHg以上时，降压治疗能够显著降低31%的脑卒中风险。目前用于脑卒中一级预防的一线抗高血压药物包括钙离子通道拮抗剂（CCB）、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。对基线血压＞140/90mmHg 的受试者使用不同类型抗高血压药物作为一线治疗进行了脑卒中风险评估，与安慰剂或不治疗组相比，噻嗪类利尿剂(RR=0.63；95％可信区间为0.57～0.71)、β受体阻滞剂（RR=0.83；95％可信区间为 0.72～0.97）、血管紧张素转换酶抑制药（RR=0.65；95％可信区间为 0.52～0.82）和钙通道阻滞剂（RR=0.58；95％可信区间为 0.41～0.84）均能降脑卒中风险。

2. 糖代谢异常

糖尿病患者缺血性脑卒中发病年龄更低，且不同年龄段患者缺血性脑卒中的发病率均有增加。糖尿病显著增加缺血性脑卒中及颅内出血的风险，并且随着糖尿病病史的延长，心脑血管病的风险增加。对2型糖尿病患者进行包括降血糖、降血脂、降压、抗血小板聚集等在内的综合治疗，可以降低脑卒中事件的发生率。糖尿病患者在严格控制血糖、血压及生活方式干预的基础上，联合应用他汀类药物，可有效降低脑卒中风险。糖尿病合并单纯高甘油三酯血症（＞5.6mmol/L）患者应使用苯氧酸类药物。他汀类药物可使糖尿病患者的脑卒中风险降低 24%。阿托伐他汀糖尿病合作研究（CARDS）研究显示，阿托伐他汀10mg/d能够使2型糖尿病患者脑卒中发病风险降低 48%。

3. 血脂异常

亚太组织合作研究项目通过对亚洲人群 352,033名受试者的研究发现，甘油三酯（TG每升高1mmol／L，脑卒中发生率就增加25％；另外，总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高会增加缺血性脑卒中的风险。降低LDL-C水平，可减少动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的发病。《2018 美国胆固醇管理指南》以及《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》均提倡将降低LDL-C水平作为防控 ASCVD 危险的首要干预靶点，而非高密度脂蛋白（HDL-C）作为次要干预靶点。常用的降低胆固醇的药物包括他汀类药物、烟酸、树脂、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂等。他汀类药物作为羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶的抑制剂，可以减少肝脏中胆固醇的合成，显著降低脑卒中风险，是预防脑卒中的重要治疗手段之一。

4. 心脏病

约 20%的缺血性脑卒中是由心源性栓子造成的，约40%的不明原因的脑卒中可能是心源性脑卒中。相比非心源性脑卒中，心源性脑卒中患者入院时神经功能缺损更严重，且发病6个月后预后也更差。Petersen发现延迟阵发性心房颤动转化为慢性心房颤动可降低脑卒中危险性。脑卒中发病风险与左心室射血分数呈负相关，射血分数＜28％的心肌梗死患者与射血分数＞35％的心肌梗死患者相比较，射血分数每降低 5％，脑卒中的风险增加 18％。对于具有脑卒中高危风险（CHA2DS2-VASc 评分≥2分）的瓣膜性心房颤动患者，临床推荐进行剂量调整的华法林抗凝治疗。目前应用于临床的口服抗凝药物主要有：华法林、达比加群、利伐沙班、艾多沙班等。研究表明，华法林治疗可使心房颤动患者发生缺血性脑卒中的相对危险度降低67%。而阿哌沙班在预防脑卒中与体循环栓塞疾病方面优于华法林，其出血率及死亡率均低于华法林。进行左心耳封堵术（LAAC）可预防非瓣膜性心房颤动患者发生脑卒中，效果与华法林相当，并可减少大出血事件，尤其是出血性脑卒中和死亡。对卒中高风险房颤患者,不适合使用抗凝药的,可建议使用左心耳封堵治疗。

5. 高同型半胱氨酸血症

研究结果表明，虽然高同型半胱氨酸血症没有增加冠心病的发生风险，但却明显增加了缺血性脑卒中的发生风险。国内外多年的临床和实验研究也证实，血浆同型半胱氨酸含量与缺血性脑血管病的发生具有相关性。大型维生素预防卒中研究（VITATOPS）在未使用抗血小板药物人群中发现补充叶酸治疗可以使脑卒中发生风险降低35%。中国脑卒中一级预防研究纳入超过20,000人，进行了为期5年的随访研究，发现补充叶酸可以明显降低脑卒中的发生风险。

6. 生活方式

除了上述血压，血糖，血脂，心脏病和高同型半胱氨酸血症对脑卒中发生有影响外，肥胖，睡眠呼吸障碍，生活习惯均和脑卒中有相关性，但现有研究在排除主要血压，血糖，血脂的主要影响后，其影响较小。吸烟、饮酒、饮茶、适量运动对脑卒中发生也有相关性，换言之，预防脑卒中除了定期体检和研究遗传因素外，规律的生活方式和健康的饮食才是长寿的关键。

脑卒中临床治疗方案

我国住院急性缺血性脑卒中患者发病后1个月内病死率约为2.3%～3.2％，3个月时病死率为9.0％～9.6％，死亡／残疾率为34.5％～37.1％，1年病死率为 14.4%～15.4％，死亡／残疾率为 33.4％～33.8%。

图5. 急性缺血性卒中血管内治疗筛选及救治流程。来源：急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2023

1. 急性缺血性卒中治疗

急性缺血性卒中治疗的关键在于尽早开通阻塞血管，挽救缺血半暗带。目前被证实有效的急性缺血性卒中特异性治疗包括改善脑血液循环（静脉/动脉溶栓、机械取栓、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等方法）、他汀及神经保护等。

静脉溶栓治疗是目前最主要的恢复血流的措施，药物包括重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，阿替普酶）、尿激酶和替耐普酶。早期血管再通的治疗方法主要是静脉rt-PA溶栓。实发病4.5 h内静脉rt-PA溶栓有明确获益，而且溶栓时间越早，获益越大，但由于静脉溶栓具有严格的时间窗限制，能够通过其获益的患者不到缺血性卒中患者的3%。国立神经疾病和中风研究所 （ NINDS）试验结果显示，3小时内阿替普酶静脉溶栓组 3 个月接近完全神经功能恢复者高于安慰剂对照组，两组病死率相似，治疗组症状性颅内出血发生率高于对照组。对于正在服用直接凝血酶抑制剂或直接应用Ⅹa因子抑制剂的患者，阿替普酶静脉或动脉溶栓可能不利，一般不予推荐。根据动脉内应用重组尿激酶原治疗急性脑血栓栓塞Ⅱ（PROACT Ⅱ）研究和大脑中动脉栓塞局部纤溶试验（MELT），PROACTⅡ比较重组尿激酶原联合肝素动脉溶栓（试验组）与单纯肝素动脉溶栓（对照组）的安全性及有效性，试验组3个月神经功能预后良好（mRS评分≤2分）的比例高于对照组（40% vs. 25%，P=0.04）；试验组66%的患者实现了大脑中动脉再通，而对照组中为18%（P＜0.001）；试验组症状性颅内出血（sICH）的发生率为10%，对照组为2%（P=0.06）；两组死亡率相似。在小样本研究中评估了静脉使用小剂量rt-PA联合动脉溶栓的疗效，静脉rt-PA联合动脉溶栓治疗组的神经功能预后显著优于对照组，尽管静脉联合动脉溶栓不能改善患者的临床预后，但其具有可行性且更容易达到血管再通。

机械取栓因为具有快速血管再通，更低的出血转化率，较长的治疗时间窗的特点是被公众关注，是目前一线的血管内治疗方法。FDA于2012年批准了Solitaire™和Trevo™支架取栓装置用于缺血性卒中的治疗。支架取栓装置使用时支架捕获血栓，通过与外周血管壁的挤压移动血栓来恢复血流。撤出支架时，血栓被捕获到支架间隙内与支架一同被移除。血管内治疗显著提高了前循环大血管闭塞患者的血管再通率、血流再灌注程度以及神经功能预后良好的比例。8h内前循环卒中Solitaire™取栓与最佳药物治疗比较（REVASCAT）研究结果显示，血管内治疗组中90d mRS评分0～2分的患者比例更高（43.7% vs. 28.2%）；1年随访结果提示，血管内治疗组相比药物治疗组对神经功能预后的改善仍然存在差异。同时也有研究指出，经过适当筛选，对梗死核心较大但合并较大可挽救组织的患者进行血管内治疗能显著减少最终梗死体积。临床上普遍多使用桥接治疗，指在静脉溶栓基础上进行动脉内介入治疗，分为直接桥接治疗和挽救性桥接治疗。直接桥接治疗是指静脉溶栓后不观察等待溶栓效果，直接进行取栓治疗；挽救性桥接治疗是指静脉溶栓后观察患者神经功能变化，无效后再考虑取栓治疗。除患者有静脉溶栓禁忌证，临床会多考虑直接桥接治疗。

急性缺血性脑卒中临床试验（CAST）和国际卒中试验（IST）研究了脑卒中后48小时内口服阿司匹林的疗效，结果显示，阿司匹林能显著降低随访期末的死亡或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险。有研究证实早期（发病后24小时内）联合使用氯吡格雷和阿司匹林21天可减少轻型脑卒中（NIHSS≤3）患者 90 天内缺血性脑卒中复发率，但会增加出血的风险。

抗凝药物药物包括普通肝素、低分子肝素、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂等。抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但被症状性颅内出血率增加所抵消。凝血酶抑制剂，如阿加曲班(argatroban)，与肝素相比具有能够直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示应用凝血酶抑制剂症状性颅内出血无显著增高。在一项小样本的随机临床研究中，结果显示阿替普酶静脉溶栓患者联合阿加曲班并不增加症状性颅内出血的风险。

很多研究显示急性缺血性脑卒中血浆纤维蛋白原和血液黏滞度增高，绛纤制剂可降低血浆纤维蛋白原，并有轻度溶栓和抑制血栓形成的作用。药物包括降纤酶（defibrase）、巴曲酶、蚓激酶、蕲蛇酶，主要应用在对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白原血症者。

丁基苯酞的主要作用机制为改善脑缺血区的微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流。几项评价急性脑梗死患者口服丁基苯酞的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验显示：丁基苯酞治疗组神经功能缺损和生活能力评分均较对照组显著改善，安全性好。

神经保护药物可改善缺血性脑卒中患者的预后，动物研究也显示神经保护药物可改善神经功能缺损程度。依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机、双盲、安慰剂对照试验提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局且安全，还可改善接受阿替普酶静脉溶栓患者的早期神经功能。

2. 急性期或手术并发症

急性脑梗死后出血性转化可能与血管壁损伤、再灌注损伤有关，也可能是某些治疗方法（溶栓、抗血小板、抗凝、血管内治疗等）的常见并发症。脑梗死出血转化发生率约为 8.5%～30.0%，其中有症状的约为1.5%～5.0%。90%的自发性出血转化发生在发病后的7天内，88%的溶栓后出血发生在溶栓后24小时。术后出血转化的处理以外科治疗和对症处理为主，目的是控制颅内压、维持生命体征。

缺血性脑卒中后癫痫的早期发生率为 2%～33%，晚期发生率为3%～67%。目前尚无区分和筛选高发病率病人的方法，也就难以进行预防治疗。脑卒中后2～3个月再发的癫痫，临床按癫痫常规治疗进行长期药物治疗。

取栓过程中栓子移位、碎裂，可能造成闭塞血管的邻近分支或次级分支血管栓塞。对于大脑中动脉M1段远端栓塞，可使用中间导管跨越A1段开口进行保护，在回拉血栓时能降低栓子脱落栓塞的风险。

血管开通后再闭塞是急性缺血性卒中血管内治疗常见的并发症，早期再闭塞预示远期预后不良，多见于动脉粥样硬化性中重度血管狭窄伴发原位闭塞的患者。机械取栓术后由于血管内膜损伤导致血小板聚集增多，脂质核心暴露导致血小板激活聚集、原狭窄并未解除导致血流速度减慢，栓子清除能力下降，这些情况均可导致血管发生再闭塞。对于血管成形或支架置入治疗的患者，抗血小板治疗不充分也可导致支架内血栓形成而致闭塞。溶栓联合抗血小板治疗可能会减少再闭塞的发生，但同时也可能增加出血风险。术中应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可减少再闭塞发生和治疗再闭塞，目前研究显示并不增加出血风险。

3. 治疗脑出血

《2018 中国卫生健康统计提要》显示，2017 年我国城市居民脑血管病死率为 126.48/10 万，农村居民为 157.00/10 万，据此测算，全国每年死于脑卒中的患者高达 196 万。脑卒中患者中脑出血患者的致残、致死率高于脑梗死患者，脑出血患者 1个月死亡率高达 35%～52%，6个月末仍有 80%左右的存活患者遗留残疾，是中国居民死亡和残疾的主要原因之一。目前国内外尚无统一的脑出血病因分型标准，主要有按血压分型（高血压性脑出血和非高血压性脑出血）、SMASH-U 分型、按血管病变和发病机制分型、按病因分型（原发性脑出血和继发性脑出血）等多种分型，其中以原发性脑出血和继发性脑出血分型较为公认。现有治疗方式分为内科治疗和外科治疗。

脑出血治疗的首要原则是保持安静，稳定血压，防止再出血；根据病情，适当降低颅内压，防止脑水肿，维持水电解质、血糖、体温稳定；同时加强呼吸道管理及护理，预防及治疗各种颅内及全身并发症。急性脑出血患者常伴有明显血压升高，血压升高的幅度与死亡、残疾、血肿扩大、神经功能恶化等不良预后密切相关。脑出血早期应综合管理患者血压，分析血压升高的原因，再根据血压情况决定是否进行降压治疗；降压治疗也要避免长期严重高血压患者血压下降过快、血压过低而产生脑血流量下降的情况。

抗凝，抗血小板药物的逆转，在脑出血领域有常见的应用。抗凝药物相关脑出血约占所有脑出血患者的12%～20%。维生素 K 拮抗剂（VKA）（如华法林）是最常见的口服抗凝药物（OAC）。服用 VKA 而导致国际标准化比值（INR）升高、凝血酶原时间（PT）延长的 ICH 患者，应停止服用 VKA，补充维生素 K依赖的凝血因子，并静脉应用维生素 K，纠正 INR。脑出血后抗凝药物的恢复使用的最佳时机目前尚未确定。

使用抗血小板药物的 ICH 患者在临床上也较为常见，血液阻抗集合度测定可在10分钟内评估血小板的功能，该检测系统对阿司匹林、氯吡格雷以及GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂都敏感。对于血小板功能低下、血肿有扩大倾向或需急诊清除血肿的患者，可以输注 1U 的单采血小板或 5U 的多采血小板，输入后能够提供约20×10⁹～30×10⁹ 的血小板。出血后何时复用抗血小板药物，目前也无定论。但复用抗血小板药物有预防脑出血复发的可能。

外科治疗的主要目标在于及时清除血肿、解除脑压迫、缓解严重高颅压及脑疝、挽救患者生命，并尽可能降低由血肿压迫、细胞毒性物质释放导致的继发性脑损伤。目前国内对以基底核区为代表的深部脑内血肿进行手术干预。对于有大量血肿的严重高颅压甚至脑疝患者，手术治疗在拯救生命方面的作用是肯定的。使用立体定向技术进行微创血肿清除术，单用内镜或置管后与纤溶药物联用等治疗方式是安全的，但是否能够改善患者长期预后有待进一步验证。

国内外目前开展了一些微创手术治疗脑出血的研究，研究验证了72小时内微创手术联合 rt-PA 灌注在＞20ml 的幕上脑出血治疗中的安全性和适宜剂量，并证实有助于减轻灶周水肿。对于中到大量的颅内血肿，微创手术联合 rt-PA 灌注并不能改善患者出血后 1 年的整体功能预后，但能减少患者死亡率，是安全有效的治疗方法。对于血肿稳定后的脑室内出血患者，研究给出 rt-PA 脑室注射的安全剂量为每 8小时注射 1.0mg，可明显加快脑室内血肿溶解。脑室内注射 rt-PA 对整体队列的临床预后没有影响，但出血后180天时患者死亡率降低了 10%。

4. 治疗血管性认知损害

与阿尔兹海默症（AD）不同，血管性认知损害综合征（VCI）具有可防可控的特点。VCI 的危险因素包括不可干预的危险因素和可干预的危险因素。不可干预的危险因素包括年龄、性别、种族、遗传、文化水平等，可干预的危险因素包括不良的生活方式和高血压、高脂血症、糖尿病、脑卒中病史、高同型半胱氨酸血症、抗心磷脂抗体（ACA）综合征等。VCI的预防同脑卒中类似，目前的治疗目前以药物为主，包括胆碱酯酶抑制剂、非竞争性 NMDA受体拮抗剂及其他药物。

血管性痴呆（VaD）和 AD 在神经病理和神经化学方面存在一定重叠，约30%的脑卒中后痴呆或皮层下血管性痴呆（SIVD）的患者表现出与 AD 相同的病理改变。VaD患者脑内同样存在乙酰胆碱通路受损，为胆碱酯酶抑制剂治疗 VaD 提供了理论基础，胆碱酯酶抑制剂可用于治疗轻度至中度 VaD。亚组分析显示，胆碱酯酶抑制剂能更好地改善伴有多发皮层梗死和海马萎缩的VaD患者的认知功能，美金刚对于SIVD的患者更有效。目前多奈哌齐是被证明为有剂量关系的药物，国际上数项随机、双盲、安慰剂、对照研究显示，多奈哌齐可改善VaD患者的认知功能，对患者的总体功能、日常生活能力亦有改善作用。

美金刚可改善轻度至中度 VaD 患者的认知功能损害和精神行为症状，改善严重VaD患者的行为和临床总体印象，且安全性和耐受性较好。

丁苯酞：国内学者对丁苯酞治疗皮层下-非痴呆性血管性认知损害（ VCIND） 的临床研究发现，丁苯酞能够有效地改善缺血性皮层下 VCIND 患者的认知功能和整体功能，并具有良好的安全性和耐受性。该研究是全球第一项针对 VCIND 的大规模临床试验。在对VaD 患者研究中发现，丁苯酞能改善脑卒中后认知损害，表现为能明显降低痴呆发生率、改善总体认知情况，命名、记忆力、注意力和语言能力也显著改善。

脑卒中药物（国内外）

1. 缺血性脑卒中国内上市药物

表2. 脑卒中国内现有常用药物

图6. 治疗缺血性脑卒中神经保护药市场规模（亿元），来源：药智网

2019年以前，治疗缺血性脑卒中的神经保护药物市场规模在200亿以上，市场规模较大。2020年受重点监控和疫情的双重影响，市场断崖式下降，销售额仅127.37亿元。目前只能根据石药集团和先声药业财报进行推算。石药集团2023年财报显示神经疾病领域销售额为90.89亿元，比2022年增长12.1%。目前石药集团在神经疾病领域的上市管线包括恩必普（丁苯酞软胶囊、丁苯酞氯化钠注射液）、舒安灵、恩理维、恩悉、欧来宁及欧舒安等。先声药业2023年财报显示，截至2023年12月31日，先必新®注射液覆盖患者约107万人，已覆盖超5,000家医疗机构。目前正在开展依达拉奉右莰醇治疗脑出血的临床2期试验。2021年神经保护剂市场约为160.9亿元，预计2030年将达到328.8亿元，年均复合增长率为8.3%。

2. 国内外脑卒中常用药物

抗血小板：Aspirin、Brilinta (ticagrelor)、Efient (prasugrel)、Plavix (clopidogrel)

抗凝剂：Heparin、Coumadin (warfarin)、Eliquis (apixaban)、Xarelto (rivaroxaban)、Lixiana (endoxaban)、Pradaxa (dabigatran)

血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂：Capoten (captopril)、Prinivil and Zestril (lisinopril)、Vasotec (enalapril)

血管紧张素受体阻滞剂（ARB）：Atacand (candesartan)、Cozaar (losartan)、Diovan (valsartan)

钙通道阻滞剂：Cardene (nicardipine)、Norvasc (amlodipine)、Procardia (nifedipine)

β受体阻滞剂：Lopressor and Toprol (metoprolol)、Tenormin (atenolol)

胆固醇类药物：他汀类药物：Crestor (rosuvastatin)、Lipitor (atorvastatin)、Zocor (simvastatin)

组织纤溶酶原激活剂 （tPA）：阿替普酶

3. 国内外脑卒中临床阶段药物

表3. 国内外脑卒中部分药物-临床阶段。

脑卒中未来的治疗趋势

2016 年关于中国心脑血管风险预测及卫生经济学评估模型表明，随着心脑血管疾病危险因素的增加及人口老龄化，2016—2030 年新发脑卒中患者会增加11800万人口，而降压治疗及控制血脂可减少同期脑卒中800万～3000万人、急性 心肌梗死1000万～2000 万人、心血管死亡300～1000万人，从而带来9320亿美元的经济学获益。

目前研发机构考虑研发策略包括：

• 急性缺血性脑卒中发生后多种复杂且相关联的病理生理过程被激活

• 急性缺血性脑卒中发生后涉及多种组织和细胞的活化（神经血管单元）

• 多靶点药物通过多方面对卒中后病理生理过程进行调控，从而发挥有效改善脑卒中结局

• 多种作用机制的中药、干细抗炎及促进血肿吸收药物治疗

目前临床现有的治疗手段依然以血管内介入治疗为主，溶栓，控压，抗凝为辅助治疗手段。但因缺血性脑卒中有严格的时间窗，国内只有不到3%的患者从现有治疗手段受益，且预后出血转化风险较高，导致整体致死率和致残率依然处于高位。这类多因素疾病很难从根源避免其发生，而脑出血并无特效药物治疗，现有发病与抗凝和抗血小板药物药物逆转有关，具体何时何剂量再次使用临床也难以通过检测指标进行明确，这些均是脑卒中治疗现状，也是未来治疗手段需要解决的问题。

已知急性大血管闭塞后脑组织的缺血区从外向内依次为：

现有的溶栓药物以减缓或者组织半暗带向梗死中心区域进展为目的，如增加血流、减缓细胞死亡。研究发现当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过其他血管（侧支或新形成的血管吻合）到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。目前并无药物或器械研究可高效调节灌注代偿，灌注代偿目前是偶发行为，虽然部分药物能做到改善侧支循环，但若可通过药物高效调节灌注代偿，无论是预防性给药还是治疗性给药都会不同程度上延长患者的治疗时间窗从而降低致死致残率。神经保护药物是目前提高急性脑卒中预后的重要方向。现有神经保护常用药物包括丁苯酞，依达拉奉和镁剂。缺血性脑卒中由脑血管闭塞导致血氧供应不足进而引起脑组织坏死。临床上的作用机制主要有：包括减少炎症反应、改善侧支循环、保护线粒体功能、抑制细胞凋亡、减少氧化应激，清除氧自由基，抑制兴奋性氨基酸毒性，神经元诱导再生等。简言之促进细胞耐受无氧或低氧，减少因缺氧导致的炎症反应和细胞毒性，代替梗死核心区细胞是理论上治疗脑卒中的途径。

现有的药物主要针对减少因缺氧导致的炎症反应和细胞毒性，但单靶点药物很难对多种复杂且相关联的炎症和细胞毒性生理过程进行抑制，因而针对治疗脑卒中开发多靶点药物和联合用药是未来必然的趋势，同时需考虑药物之间的相互作用和对免疫系统的损伤，尽可能减小术后并发症发生率。若药物损伤性较高可考虑局部给药和药械合一，但可能大大增加了研发成本，以至于针对脑卒中少有药械合一的治疗产品，但随着微球，脂质体，外泌体技术的发展，药械合一将不再是减毒增效的首选方式。目前并未报道有关于增强细胞低氧耐受性研究，现有治疗在快速恢复血供，但若可通过局部给药病靶向低氧环境细胞，促进细胞休眠，这将延长血管内治疗的时间窗，同时达到保护神经作用，理论上可改善患者预后，但目前促进细胞休眠的研究主要集中于癌症领域，且均为永久性休眠。促细胞休眠研究领域涉及太广太深，不知有生之年是否能看到其应用，但若成功一定是颠覆性存在，且对现有所有疾病均有益。现有可行办法我们只能退而求其次寻找高效促脑微小血管再生的药物。

一篇科普文将大脑比喻成麦田，供水渠如同脑血管动脉，也分为主流和支流。供水渠变窄，或被堵都会造成麦田局部缺水坏死，缺水时间越长麦子坏死率越高。脑小血管病变如同麦子周围的麦地板结了，水流依然难以被麦子吸收。静脉性脑梗死，便是排水渠被堵，麦子依然会坏死。脑出血如同麦田发洪水了，整体被淹没。进一步理解，麦子是否能茁壮成长与天气、土壤和人为调控有关。大脑能否健康与我们机体遗传基因，年龄，供能，供氧，和调节系统有关。这也就不难理解健康的饮食和生活方式对于大脑健康的重要性。当麦田里的麦子因缺水出现坏死情况，农民第一步是补水，补水依然无效，评估坏死数是否影响整体收率，如同医生评估梗死体积对人体后续生活的影响。若坏死麦子不多，农夫会清理容易操作的麦子，并保持原有的耕耘方式，若有条件会移栽一部分其他区域的健康麦子替代原有坏死麦子；若麦子大面积坏死，农夫不想影响收率，只能清除坏死区域的所有坏死麦子，换上新麦子，若时间能赶上会翻土从新种植。上述比喻能为脑卒中预防治疗提供思路，麦田的预防是农夫的清淤修渠除草，机体也是如此，但我们使用的是药物间接作用，当然血管支架是一种直接的固渠的手段，后续心脑血管疾病的器械研发可以考虑在免疫系统和代谢系统负荷情况下直接清除淤积，目前纳米机器人应用于这个领域是最有可能性的，但血管不是沟渠，机器人也不是人，如何在复杂的血管环境中精准判断何时清如何清是提高有效性和安全性的关键。

笔者认为现有iPSC诱导的神经前体细胞是代替脑梗死细胞的未来方式，但现有治疗手段需要进一步提升，没有可控的坏死细胞清除机制，单纯的依靠机体自身的细胞凋亡清除很难快速清除并完成代替治疗。这意味临床上大量病人是难以被快速治疗的，而脑卒中发病群体集中在老年人，各种并发症使得致死率和致残率随时间增加。此外如何促进移植细胞并入原有大脑系统也需研发人员进行深入探索。免疫系统是机体清除坏死细胞的中坚力量，应用NK细胞和巨噬细胞的清除机制，为代替治疗扩大患者人群是理论的可行路径。同时也为神经退行性疾病和抗衰老提供了另外的治疗途径，但细胞治疗难以透过血脑屏障，因而可考虑靶向补体系统进行治疗。除了iPSC诱导的神经前体细胞，MSC和EPC细胞同样也可作为早期治疗手段，在调节炎症和促再生领域，干细胞多途径的作用机制更容易解决多机机理发病的疾病。

针对脑卒中并发症，现有临床多以预防和对症给药为主，包括脑水肿与颅内压增高出血转化、癫痫、吞咽困难、抑郁、肺炎、排尿障碍与尿路感染以及脑卒中复发。已知完全预防和治愈脑卒中对于目前技术来说可能性极低，那么针对现有并发症的预防也就非常重要，但目前临床还未通过多样本分析判断各个并发症发病人群特征，也就加大了开发特效新药难度。但基于神经功能的恢复进行药物开发是被研发机构所认可的。笔者认为恢复分为两部分，一部分是针对半暗区组织的炎症抑制、细胞功能调节以及新微血管生成促进，另一部分是针对移植细胞和新生细胞作用的激活，同时并入原有大脑神经网络。对于出血性脑卒中，目前内科治疗和外科治疗很难达到清除血肿、解除脑压迫、缓解严重高颅压及脑疝的治疗目的。目前能做的便是对症给药和预防性给药，并无特效药物，甚至部分并发症连基础有效缓解手段也没有。例如针对脑出血抗炎预防细胞水肿的药物，脑出血患者不建议使用糖皮质激素，现有考虑甲磺酸去铁胺，但不能改善患者预后。中药可能能够促进血肿吸收，但其临床获益、用药时机及最佳用量目前尚缺乏高级别的临床证据。神经保护剂领域目前依达拉奉右莰醇在脑出血领域开展临床二期试验。脑出血后早期（1 周内）的临床癫痫发作发生率约为16%，多数神经外科医师主张对幕上较大血肿患者进行预防性抗癫痫治疗，但其判断依据并未在大样本上验证。机体是具备清除凝血块效应的，但时间和周期较长，导致神经元已被损伤，如何快速清除成为改善脑出血预后的研究方向。外科方法对大体积的凝血块进行清除，免疫系统对残余凝血块进行分解吸收，但需要配合MSC或中药这类多机制药物调节炎性平衡保护神经。

随着生活方式，饮食结构的改变以及精神情绪的复杂化，脑血管疾病的发病率在短期内是很难下降。因而大众对脑血管疾病有效且安全的预防和治疗手段的需求是不断增加的。从投资布局来看，我国脑血管疾病患者数量是高于冠心病患者，市场潜力大。器械领域国家提倡国产化，药物领域提倡创新与原研。相信脑血管疾病领域是未来的投资热点，各大医药机构均在布局。

最后祝各研发企业和机构能够如愿完成相关药物或器械的开发上市，早日为患者送去福音！